Modelo de atención para administrar terapia con péptidos radiomarcados con Lutecio-177 en pacientes con tumores neuroendocrinos metastásicos: experiencia de un centro de referencia

Resumen

Introducción: Los análogos de somatostatina radiomarcados con radionúclidos han demostrado ser una herramienta eficaz en el tratamiento de tumores neuroendocrinos inoperables metastásicos. En el Instituto Nacional de Cancerología se administra esta terapia desde el año 2009, lo cual ha permitido ajustar un procedimiento ordenado y optimizado para la administración de terapia con radionúclidos.

Objetivo: Presentar un modelo clínico de atención para la administración de péptidos radiomarcados con Lutecio¹⁷⁷ en terapia de tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos desarrollado en el Instituto Nacional de Cancerología de Bogotá Colombia.

Métodos: Se estructuró un modelo de atención de los pacientes con tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos El presente modelo es producto del ajuste y mejoras en el proceso de atención, la actualización de la literatura y fue diseñado para tratar a los pacientes bajo modelos de investigación clínica y atención médica basados en determinantes clínicos.

Resultados: Se diseñó e implementó un modelo de atención sistemático y efectivo para la administración de terapia con Lutecio¹⁷⁷-DOTA-TATE/DOTATOC a pacientes con tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos.

Conclusión: Se ha desarrollado un proceso optimizado de atención basado en determinantes de resultados clínicos a los pacientes que reciben este tipo de terapia radiometabólica.

Palabras clave: Tumores neuroendocrinos, Receptores de somatostatina, Lutecio, Medicina nuclear, Radiofármacos.

Abstract

Introduction: Radionuclide-labeled somatostatin analogs have proven to be effective in the treatment of inoperable metastatic neuroendocrine tumors. Since 2009 this therapy has been administered at the National Cancer Institute, allowing the adjustment of an optimized procedure for the administration of radionuclide therapy.

Objective: To present a clinical health care model for administration of Lutetium¹⁷⁷ radiolabeled peptide therapy for gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors, developed at the National Cancer Institute of Bogota, Colombia.

Methods: A health care model for patients with gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors was structured. The present model is the result of adjustments and improvements in the process of care, updating of literature, and was designed to treat patients under clinical research and medical care models based on clinical determinants.

Results: A systematic and effective health care model was designed and implemented for Lutetium¹⁷⁷-DOTA-TATE/DOTATOC therapy administration in patients with gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors.

Conclusion: An optimized process of care based on clinical outcome determinants has been developed for patients receiving this type of radiometabolic therapy.

Key words: Neuroendocrine tumors, Receptors, somatostatin, Lutetium-177, Nuclear Medicine, Radiopharmaceuticals.

Introducción

Los tumores neuroendocrinos (TNE) son neoplasias originadas en las células del sistema endocrino difuso las cuales están representadas en el sistema gastroenteropancreático (GEP) y pulmonar, con menor representación en sistema genitourinario y piel, se caracterizan por una alta expresión de receptores de somatostatina cuando son bien diferenciados⁽¹⁾.

La incidencia reportada por el Instituto Nacional de Cáncer de Estados Unidos fue de 6.98 casos/100,000 personas en 2012, mientras que en Inglaterra la tasa aproximada es 8 por 100,000 personas año⁽²⁾. El registro de incidencia en Latinoamérica es escaso, se tiene información de estudios en Argentina (532 casos) y Brasil (1000 casos)⁽³⁾. En Colombia no se cuenta con datos nacionales, pero los registros del Instituto Nacional de Cancerología (INC) incluyen un total de 184 casos nuevos con diagnóstico de TNE atendidos entre 2016 y 2020⁽⁴⁾.

Los análogos de somatostatina (péptidos) radiomarcados (con radionúclidos), han demostrado ser una herramienta eficaz en el tratamiento de tumores neuroendocrinos (TNE-GEP)^(5-7). Tanto en diagnóstico como en terapia se ha verificado su utilidad, seguridad y baja toxicidad, porque limitan la radiación a órganos blanco, disminuyen la presentación de síntomas relacionados con la sobreproducción hormonal y logran citorreducción tumoral^(1,6,8).

Diferentes estudios han mostrado que el uso de péptidos radiomarcados con Lutecio¹⁷⁷ logra regresión tumoral y mejoría en la supervivencia de los pacientes^(1,9,10) y recientemente con el estudio Netter 1, estudio aleatorizado fase III sobre la eficacia del [177 Lu – Dota0 – Tyr 3]-Octreotate (Lutecio¹⁷⁷ DOTATATE)⁽⁷⁾, se ha incluido como una opción terapéutica de segunda o tercera línea en algunas guías internacionales^(11,12).

En la radiofarmacia hospitalaria de Medicina Nuclear del INC se han implementado los péptidos radiomarcados para diagnóstico y tratamiento de los TNE-GEP⁽¹³⁾ y tumores derivados de la cresta neural (feocromocitoma, paraganglioma). En el año 2009 se consiguió elaborar Lutecio¹⁷⁷ DOTATATE ⁽¹⁴⁾ y posteriormente se elaboró el [177 Lu – Dota0 – Tyr 3]-Octreotide (Lutecio¹⁷⁷ DOTATOC). Posteriormente, en el INC se comenzó a administrar terapia con Lutecio¹⁷⁷ como alternativa para tratar tumores neuroendocrinos inoperables metastásicos, y con base en los resultados observados en los primeros pacientes tratados en la institución, entre los años 2012 a 2016 se llevó a cabo un ensayo clínico fase II de brazo único con el fin de evaluar la eficacia, seguridad e impacto sobre la calidad de vida de la terapia con Lutecio¹⁷⁷ DOTATATE o Lutecio¹⁷⁷ DOTATOC en los pacientes institucionales⁽¹⁵⁾.

Hasta la fecha se han administrado 283 terapias, lo cual ha permitido ajustar un procedimiento ordenado y optimizado para la administración de terapia con radionúclidos. En Latinoamérica, pocas instituciones cuentan con la capacidad de administrar este tipo de terapias, por lo cual el presente trabajo busca documentar la evolución de un modelo para administración de terapia con Lutecio¹⁷⁷ en pacientes con diagnóstico de TNE-GEP, con el fin de que los centros oncológicos lo puedan utilizar como guía para la atención de este grupo de pacientes.

Métodos

Con el fin de establecer un procedimiento institucional estandarizado para la administración de las terapias con péptidos radiomarcados con Lutecio¹⁷⁷ DOTA TATE/DOTATOC, se definieron los siguientes momentos clave:

• Pacientes candidatos a recibir la terapia.
• Criterios de selección.
• Junta de tumores neuroendocrinos.
• Consulta por medicina nuclear.
• Junta de terapias radiometabólicas
• Radiofármaco.
• Programación.
• Evaluación de medicación del paciente.
• Administración de la terapia.
• Dosimetría interna.
• Continuación del tratamiento y seguimiento.

Para cada uno de estos momentos se definieron los pasos conforme a lo consignado en el ensayo clínico anteriormente mencionado⁽¹⁵⁾ y a la actualización de la literatura.

Resultados

El grupo de medicina nuclear del INC ha logrado establecer un método sistemático para la administración de terapia con Lutecio¹⁷⁷ DOTA TATE/DOTATOC, a los pacientes con diagnóstico de TNE-GEP. La figura 1 muestra las etapas clave del proceso de atención vigente en la institución.

Pacientes candidatos a recibir la terapia

Inicialmente solo se indicaba para pacientes con diagnóstico de tumor neuroendocrino bien diferenciados (grado 1, 2 y 3 de la OMS) con enfermedad inoperable o metastásica en progresión, con sobreexpresión de receptores de somatostatina en el tejido tumoral confirmado a través de un estudio funcional (HYNIC-TOC o PET-CT Galio 68 DOTA péptido); esta expresión deberá ser mayor a la captación del tejido hepático normal (escala Krenning 3-4/4)⁽¹⁶⁾ y supervivencia esperada mayor a 12 semanas^(12,17,18). Para el caso de los TNE grado 3 de la OMS (bien diferenciados), la terapia con Lutecio¹⁷⁷ puede ser considerada una opción terapéutica siempre y cuando todas las lesiones en los tumores muestren positividad en la expresión de receptores de somatostatina⁽¹⁹⁾. Así mismo, dada la sobreexpresión de receptores de somatostatina en feocromocitoma, paraganglioma, neuroblastoma o carcinoma medular de tiroides, los pacientes con estos diagnósticos también son candidatos para recibir la terapia con Lutecio^177(20).

Criterios de selección

El paciente debe cumplir con los siguientes criterios para recibir la terapia: sobreexpresión de receptores de somatostatina (Krenning 3-4/4) , tumor con confirmación histopatológica por el servicio de patología, TNE-GEP inoperable, paranganglioma, feocromocitoma o neuroblastoma, estado funcional de Karnofsky > 50, tener una esperanza de vida > 3 meses, metástasis múltiples inoperables, presencia de por lo menos una lesión medible en tomografía axial computarizada o resonancia magnética nuclear para evaluación de criterios RECIST 1.1⁽²¹⁾, prueba de embarazo negativa, hemoglobina > 8.0 g/dl, leucocitos > 2x103/µl, plaquetas > 75x103/µl, bilirrubina total no mayor a 3 veces el límite superior de lo normal, albúmina sérica > 3 g/dl, tiempo de protrombina normal, creatinina sérica < 1.7 mg/dl, , depuración de creatinina > 50 ml/min o filtración glomerular > 50 ml/min⁽²⁰⁾. El tiempo máximo de vigencia de los paraclínicos debe ser: hemograma ≤ 4 semanas, perfil hepático < 1 mes, pruebas función renal < 1 semana, TAC o RMN del área de estudio ≤ 3 meses (preferiblemente un mes) y HYNIC TOC o PET-CT Galio 68 DOTA péptido en tiempo preferiblemente inferior a 3 meses. Se excluyen pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 6 semanas previas al tratamiento con el radiofármaco^(20,22).

Junta de tumores neuroendocrinos

En la junta multidisciplinaria de tumores neuroendocrinos se realiza la presentación de cada uno de los casos clínicos de los pacientes candidatos a la intervención, con el fin de determinar el cumplimiento de criterios de selección y la pertinencia del tratamiento considerando los potenciales beneficios y los riesgos colaterales de manera individual. Esta junta está conformada por profesionales de las áreas de endocrinología, oncología, gastroenterología, patología, radiología y medicina nuclear y se realiza de manera semanal en la institución.

Consulta por medicina nuclear

Una vez se define la conveniencia de administrar la terapia, se realiza valoración médica por el profesional de medicina nuclear para evaluar el estado general del paciente, comorbilidades, verificación de criterios de elegibilidad y control de exámenes paraclínicos. Se explica claramente al paciente sobre eventos adversos, beneficios, medidas de radioprotección y riesgos del tratamiento, con el fin de que pueda aceptar o no la administración de la terapia.

Se diligencia y firma el consentimiento informado y se entrega al paciente documento con las recomendaciones e información necesaria para su tratamiento. Se registran los datos de contacto del paciente y algún familiar, y se entregan las órdenes médicas para solicitud del radiofármaco, administración de la terapia, hospitalización y demás requisitos para que el paciente realice los procedimientos administrativos ante la Entidad Administradora del Plan de Beneficios de Salud (EAPB) y para su posterior presentación en la junta de terapias radiometabólicas. Si el paciente no es candidato o no acepta recibir la terapia con Lutecio¹⁷⁷, continua su manejo por el servicio de endocrinología.

Junta de terapias radiometabólicas

Una vez el paciente es conocido por el servicio de medicina nuclear en la consulta médica, se presenta el caso en la junta mencionada dónde participan al menos cuatro médicos nucleares quienes verifican la pertinencia del tratamiento, la dosis a administrar y se tratan las posibles complicaciones que el paciente puede presentar durante el tratamiento. Una vez discutidos y analizados estos aspectos, se programa la administración de la terapia.

Radiofármaco

La actividad por administrar del radiofármaco Lutecio¹⁷⁷ DOTATATE/DOTATOC, es de 200 mCi (7400 mBq), a intervalos de 6-8 semanas, hasta completar 4 dosis. Adicionalmente, dicha actividad puede ser individualizada de acuerdo con condiciones clínicas particulares de cada paciente la cual se define en la junta de terapias radiometabólicas.

Programación

La terapia se planifica en coordinación con la disponibilidad en la radiofarmacia. Una vez se tiene asignada la fecha de aplicación de la terapia, se realiza el pedido del Lutecio¹⁷⁷ DOTATATE/DOTATOC y de aminoácidos.

La solicitud de importación del Lutecio¹⁷⁷ se realiza ante el Servicio Geológico Colombiano (SGC) de acuerdo con la aprobación de licencia tanto del proveedor como de la institución que va a realizar la recepción y administración del radiofármaco final⁽²³⁾. También es exigencia que las entidades que solicitan el producto lo procesan y transforman en radiofármaco para administración en humanos, así como las entidades que lo administran, estén adscritos a la red nacional de farmacovigilancia⁽²⁴⁾. Para la preparación magistral de este radiofármaco en el país, se debe disponer de una radiofarmacia de alta complejidad que cuente con licencia de operación por parte del SGC, y con certificación de cumplimiento en Buenas Prácticas de Elaboración de Radiofármacos otorgado por el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (Invima)⁽²⁵⁾. Adicional al precursor radioactivo, la formulación magistral requiere de un péptido y auxiliares de formulación que deben ingresar al país cumpliendo los requerimientos de Invima. Por otra parte, la mezcla de aminoácidos se puede obtener como una formulación magistral o una formula comercial.

Evaluación de medicación del paciente

Se realiza una reevaluación de las medicaciones del paciente, con especial énfasis en la medicación que interfiere con el tratamiento, así: el análogo de somatostatina subcutáneo de acción corta se debe suspender 24 horas antes, y el análogo de acción larga se debe suspender al finalizar el ciclo de 28 días para proceder a la administración de la terapia con el radioisótopo. No se conoce ninguna otra medicación que cause interferencia.

Administración de la terapia

Una vez se verifica el cumplimiento de las condiciones médicas, administrativas y técnicas para la administración de la terapia, se realiza programación de esta notificando a todos los actores involucrados en el proceso, mediante correo electrónico. El radiofármaco Lutecio¹⁷⁷ DOTATATE/DOTATOC y la mezcla de aminoácidos para protección renal son preparados en la radiofarmacia según protocolo institucional, el día programado para la administración de la terapia.

El tratamiento se administra por parte del médico nuclear y el tecnólogo de terapias, con el apoyo del personal de enfermería, al paciente hospitalizado en habitaciones diseñadas para garantizar la protección radiológica (recubrimiento con plomo) de los cuidadores, los pacientes y el medio ambiente. Al ingreso del paciente, la enfermera hace el registro de signos vitales y posteriormente canaliza dos venas, una en cada brazo. Se inicia con la administración de antieméticos y la infusión de aminoácidos durante 30 minutos, al cabo de los cuales se da comienzo a la aplicación del radiofármaco, mediante una bomba de infusión blindada, y por espacio de 1 hora. La solución de aminoácidos se debe infundir durante un total de 4 horas.

Durante el tiempo de administración de la terapia, el profesional de medicina nuclear evalúa el estado del paciente durante todo el procedimiento, atento a la presencia de eventos secundarios a la infusión (hipertensión arterial, síndrome carcinoide), junto con el profesional en endocrinología. Una vez finalizada la administración del medicamento, la enfermera controla signos vitales del paciente y el personal de seguridad radiológica toma las medidas necesarias para garantizar la dada de alta.

Dosimetría interna

Al paciente se le toman imágenes planares de cuerpo completo, mediante un estudio de tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT/CT, por sus siglas en inglés) de abdomen y muestras sanguíneas 24, 48 y 72 y 166 horas después de la aplicación de la primera terapia con el fin de calcular las dosis absorbidas en médula ósea, riñones, hígado y otros órganos de interés. Igualmente se calcula la dosis absorbida por las lesiones tumorales de mayor avidez y tamaño. Si los análisis de dosimetría sugieren irradiación mayor de 27 Gy en los riñones, de 2 Gy a médula ósea roja se realiza correlación con pruebas funcionales respectivas y se analiza si se suspende la terapia o se ajusta la actividad a administrar, así como el intervalo. En caso de actividad retenida en cuerpo completo mayor de 120 mCi (4400 mBq) a las 48 horas, el médico nuclear debe ajustar la dosis de lutecio para los ciclos restantes, hasta una dosis máxima total acumulada de 800 mCi (2.96x104 mBq). Para las dosimetrías de los ciclos posteriores, se asume que el tiempo de vida media efectivo no cambia entre ciclos (DOTA), con lo que, una sola imagen a las 48 h, es suficiente para estimar las dosis a órganos a riesgo⁽²⁶⁾.

Continuación del tratamiento y seguimiento

Las siguientes dosis del radiofármaco se administrarán a intervalos de 6-8 semanas para un total máximo de 4 terapias (en un ciclo inicial). Ciclos de retratamiento pueden ser considerados en pacientes con respuesta favorable y baja toxicidad. El paciente continúa en control con endocrinología oncológica durante el tratamiento y luego de la finalización de este, y en controles semestrales con exámenes de laboratorio (para evaluar toxicidad tardía), estudios de imagenología (RECIST 1.1) y biomarcadores tumorales (cromogranina A o 5H1AA), para evaluar respuesta al tratamiento (Tabla 1).

Discusión

A nivel mundial la mayor experiencia en la administración de terapia con Lutecio¹⁷⁷ en pacientes con TNE-GEP, ha sido en Europa y requiere de un grupo multidisciplinario, una adecuada logística y una infraestructura apropiada^(20,27). En el contexto latinoamericano, el Grupo Interdisciplinario ARGENTUM de Argentina muestra 461 pacientes con tumores neuroendocrinos, de los cuales 26% tenían síndrome de hipersecreción con diferentes grados de diferenciación y 59% enfermedad avanzada al diagnóstico⁽²⁸⁾. También en Argentina, la serie del Dr. Moncet, muestra su experiencia de 18 años con 64 TNE-GEP de intestino delgado, seguido de páncreas, apéndice, estómago y colorrectal, de los cuales 39% presentaba metástasis al diagnóstico inicial⁽²⁸⁾. En Colombia, una publicación sobre el tratamiento multidisciplinario de TNE muestra 301 pacientes con diagnóstico de tumores neuroendocrinos, de los cuales 48 casos corresponden a tumores de intestino delgado⁽²⁹⁾, todos con posibilidad de terapia con Lutecio¹⁷⁷ DOTATATE/DOTATOC en algún momento de su evolución clínica. Aunque esta opción terapéutica se brinda en países como México, Argentina, Chile y Uruguay^(28,30,31), no se encontró literatura que documente modelos de atención para la administración de esta. En la Sociedad de Medicina Nuclear de Brasil, se encuentra una guía de administración de terapia con octreótido-Lutecio^177(32) basada en las Guías de la Sociedad de Medicina Nuclear Europea. Aunque esta guía no presenta mayores diferencias en comparación con el protocolo aquí presentado, no muestran resultados de su implementación.

Así como existe poca información, los sistemas de salud son muy diversos, por ejemplo, en muchos países latinoamericanos no está autorizada en el plan básico de salud, ni la terapia con radionúclidos ni los estudios PET/CT. El desarrollo de las radiofarmacias es desigual, así como la posibilidad de hacer dosimetría médica en pacientes de terapias. Este artículo, permite a los grupos clínicos que van a implementar terapias nuevas con radionúclidos, complementar la información práctica que se obtiene de artículos científicos y guías europeas y norteamericanas.

A nivel internacional, el grupo de Erasmus Medical Center⁽³³⁾ tiene 443 pacientes con características similares a las de los nuestros, a los cuales se les administró la terapia desde el año 2013. Este grupo encontró respuesta objetiva de 39%, enfermedad estable de 43% y progresión de 12%, con supervivencia libre de progresión de 29 meses. La mayoría de los pacientes tratados en el INC hasta la fecha logra enfermedad estable (51,4%) y una mediana en la SLP de 29 meses, semejante al grupo de Erasmus. Por otra parte, la progresión en los pacientes del instituto es alta (34,2%) en comparación con dicho grupo. Es importante considerar que, aunque el modelo de administración del radiofármaco aquí presentado es semejante al referido por Erasmus, desconocemos la oportunidad de tratamiento y otros aspectos administrativos que podrían repercutir en los desenlaces clínicos.

En los procedimientos técnicos relacionados con la nefroprotección e indicaciones de infusión de aminoácidos, los métodos mencionados coinciden con los referidos por una publicación colombiana que muestra su experiencia en pacientes tratados con Lutecio^177(34). Del mismo modo, una revisión sistemática muestra que el uso de nefroprotectores, el control de laboratorio y el tratamiento de las complicaciones forman parte integral de la terapia⁽³⁵⁾, aspectos claves que forman parte del modelo aquí presentado. Respecto al manejo del análogo somatostatina, durante el tratamiento con Lutecio¹⁷⁷, actualmente se individualiza en cada paciente según su condición clínica^(36,37) de modo que para los casos de tumores productores se sigue la misma indicación; mientras que, en los no productores, se suspende el análogo por el tiempo que dure el tratamiento.

Como limitaciones en la experiencia aquí mostrada, podemos mencionar la falta de comparación de desenlaces clínicos en los pacientes candidatos a recibir la terapia, pero que por diferentes razones no la reciben, así como un análisis de costo efectividad de la implementación del modelo de atención, aspectos que podrían abordarse en futuras investigaciones.

Los avances de las ciencias básicas de medicina nuclear diagnóstica, la radiofarmacia nuclear y la física médica ha llevado al desarrollo de nuevos fármacos y equipos médicos mejorando el diagnóstico y la terapia de tumores como cáncer de próstata, pulmón y de mama⁽³⁸⁾. El protocolo descrito en este artículo nos ha permitido trabajar en el desarrollo del pensamiento del grupo y movernos de manera sistemática con otros grupos clínicos, no solo en la elaboración de nuevas moléculas para diagnóstico y tratamiento, sino también para mejorar la calidad de vida de pacientes oncológicos.

Dentro de los aspectos a mejorar en el modelo de atención se propone considerar el seguimiento de pacientes luego de haber finalizado el ciclo de tratamiento por parte del mismo servicio de medicina nuclear, y no solo por parte de los servicios remitentes, esto permitirá tener retroalimentación sobre el beneficio terapéutico y aparición de posibles eventos adversos a largo plazo. También se propone incluir la evaluación sistemática de calidad de vida como un desenlace relevante para el paciente. Contar con una única autorización global para toda la terapia por parte de las aseguradoras, en lugar de hacerlo por ciclos individuales, facilitará el proceso de atención integral y oportuna para los pacientes.

Concluisión

El grupo de medicina nuclear del INC ha desarrollado un proceso optimizado de atención basado en determinantes de resultados clínicos a los pacientes que reciben este tipo de terapia radiometabólica. Este proceso ha sido pionero en el país y el desarrollo es un ejemplo para muchas instituciones colombianas y latinoamericanas. Se mantiene en un proceso de mejora continua en la medida que se realizan nuevos avances, es por esto que la curva de aprendizaje realizada en la administración de terapias con radiofármacos permite compartir este modelo para que pueda ser ajustado a las necesidades y particularidades de cada institución que requiera administrar terapias con péptidos radiomarcados con Lutecio¹⁷⁷.

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