Desenvolvimento

Diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2

Como o FDG (fluodesoxiglicose) é uma molécula análoga à glicose, qualquer mecanismo fisiopatológico que possa interferir em seu metabolismo pode afetar o método da PET com uso do FDG. Dentre estas doenças metabólicas, destaca-se o diabetes.

Segundo a organização Mundial da saúde (OMS), o diabetes, que corresponde à um descontrole nos níveis de glicose plasmática é considerado uma epidemia. E a sua incidência vem aumentando cada vez mais nos países em desenvolvimento⁽⁸⁾. As consequências do diabetes são devastadoras, e responsáveis por aproximadamente 4 milhões de mortes por ano. Um dos grandes problemas causados pelo diabetes mellitus está no fato dessa doença, vir associadas a outras comorbidades, e reduzir a expectativa de vida do paciente. Outros fatores comuns associados ao diabetes são as amputações não traumáticas de membros inferiores, doença renal crônica e cegueira irreversível⁽⁹⁾. O diabetes é caracterizado de duas formas, tipo 1 é o que chamamos de insulinodependente e tipo 2 que não tem componente autoimune associado a resistência, porém acontece geralmente após os 30 anos de idade principalmente em pessoas com histórico familiar positivo⁽⁸⁾.

Um dos grandes problemas causado pelo diabetes é a degeneração crônica associada a falência de diversos órgãos principalmente olhos, seguido do coração, rins, vasos sanguíneos e nervos⁽¹⁰⁾. O diabetes tipo 1 é o tipo mais agressivo e causa um emagrecimento rápido⁽¹¹⁾. É considerado uma doença crônica autoimune, mediada por células como linfócito T ou macrófago, e acontece devido a um problema causado nas células beta das ilhotas pancreáticas o que provoca uma secreção insuficiente da insulina tornando o paciente insulinodependente⁽¹²⁾. Então, na pessoa portadora do diabetes tipo 1, o pâncreas não consegue produzir a insulina, por que as células beta pancreáticas são destruídas por um processo autoimune, e quando nenhuma insulina vem do pâncreas o organismo não consegue absorver a glicose do sangue e as células vão ficam sem a insulina levando a causa da doença⁽¹¹⁾. A avaliação das células beta pode ser realizada por diversos métodos, sendo o principalmente pela dosagem do peptídeo C (PC)⁽¹²⁾.

O diabetes mellitus tipo 2, é causado por uma síndrome heterogênea onde, resulta de defeitos na secreção e ação da insulina. Nesse caso o pâncreas secreta a insulina normalmente, porém ele libera um nível alto de insulina sobrecarregando as células betas fazendo com que, sobre insulina e glicose no sangue. Com as células betas destruídas, não tem produção de insulina, e a pessoa portadora do diabetes mellitus passa a ter uma necessidade de tomar medicamentos para aumentar a sensibilidade à insulina⁽¹¹⁾. Embora a capacidade de prevenir o diabetes mellitus tipo 2 seja limitada⁽⁹⁾. É, importante saber que existe alguns fatores determinantes para o seu desenvolvimento como, o fator hereditário e a obesidade⁽¹¹⁾.

Hiperglicemia e insulinoterapia

Condições de hiperglicemia influenciam diretamente no exame de PET-CT com FDG¹⁸F, reduzindo, portanto, a sensibilidade do método. A hiperglicemia é uma condição que está associado ao nível elevado de açúcar no sangue causado pelo diabetes mellitus, ou seja, ela ocorre por que a célula beta falha ao tentar compensar a resistência a insulina⁽¹¹⁾. Um outro fator que pode levar um indivíduo saudável apresentar uma hiperglicemia é o estado de estresse, sendo que, essa hiperglicemia induzida pelo estresse apresenta o mesmo distúrbio causado pelo diabetes mellitus como, a deficiência da insulina e o excesso de glucagon. O tratamento padrão que é realizado para diminuir o nível de glicose no sangue é feito através da administração da insulina⁽¹³⁾.

A insulinoterapia tem um efeito importante para o diabetes mellitus, principalmente no tipo 1, onde o paciente não consegue produzir a insulina devido a uma autoagressão imunitária, causando uma destruição das células Betas pancreáticas que são produtoras e secretoras de insulina⁽¹¹⁾. O uso da insulinoterapia no diabetes tipo 1 começou através da insulina regular com várias aplicações diárias, logo em seguida com a chegada das insulinas de ações intermediarias ou prolongadas, foi importante para os pacientes que passaram a utilizar uma ou duas aplicações diárias⁽¹⁴⁾.

A insulina é produzida pelas células betas do pâncreas, e ela age por meio de um receptor que está localizado na membrana de células-alvo como fígado, músculos esqueléticos e gordura. O fígado promove armazenamento de glicose e também a diminuição da sua produção, nos músculos e gorduras é onde os transportadores de glicose são estimulados por meio da translocação do GLUT 4⁽¹⁵⁾. A síntese da insulina é estimulada pelo aumento da glicose sérica após as refeições. Suas funções metabólicas são diversas incluindo, a captação de glicose, seguida do aumento da síntese de ácido graxos, proteínas e glicogênio⁽¹⁶⁾.

Um efeito importante da ação da insulina, é que ela facilita a captação celular da glicose por meio da translocação de transportadores de glicose (GLUT), do aparelho de golgi para a membrana plasmática⁽¹¹⁾. É importante saber que a insulina além de ser um hormônio regulador da homeostase da glicose, ela tem um papel pleiotrópico muito amplo⁽¹⁵⁾. Além disso, outro fator importante que está relacionado ao aumento da captação da glicose para as células do músculo esquelético, ocorre através do exercício físico que atua por meio de uma via molecular distinta a da insulina⁽¹⁶⁾. É necessário destacar que a hiperglicemia pode causar problemas graves, como por exemplo aumentar a viscosidade sanguínea, distúrbios difusos de pequenos vasos levando a isquemia e hipóxia nos tecidos cerebrais. Além disso, pode acarretar também em vasoespasmo cerebral⁽¹⁷⁾.

Em vista do que foi mencionado acima, o tratamento com a reposição insulínica é muito importante e pode ser usado como medida de controle no nível glicêmicos para os exames de PET-CT com FDG¹⁸F⁽¹⁴⁾.

Tipos de insulina

Um grande marco na história do diabetes mellitus foi a descoberta da insulina, sendo de extrema importância para o tratamento e sobrevida dos pacientes. A primeira insulina ficou conhecida como insulina “R” ou insulina regular, devido a sua ação de curta duração, pois exigia três ou quatro aplicações diárias para um bom controle metabólico⁽¹⁴⁾. Na década de 30 devido aos novos estudos e descobertas, foram desenvolvidos através da adição de zinco e protamina, os primeiros preparados de longa ação, o que permitiu prolongar a duração de ação e assim, reduzir o número de aplicações diárias, para apenas uma injeção sem a utilização da insulina “R”. Em meados dos anos 50, foram introduzidas a insulina zinco (Lenta) e a protamina neutral de Hagedon (NPH) o que levou a utilização de duas ou mais injeções diárias da NPH e insulina regular. Porém em meados dos anos 90 surge então os análogos de insulina, sendo, comercializado primeiro os análogos de ação rápida e no ano de 2000 surgiram os análogos lentos. Esses análogos apresentam um perfil de ação muito mais próximo da insulina endógena, o que possibilita um menor risco de hipoglicemia e melhora o controle metabólico do paciente.

Quanto a forma de administração da insulina, a única possível é a via parentérica. Recentemente foram criadas expectativas para outras formas de administração da insulina, como por exemplo, pela via inalatória que foi descontinuada e pela via oral ainda em fase de investigação⁽¹⁸⁾.

Transportadores de glicose

Dentre os mecanismos de carreamento da glicose para dentro da célula, destaca-se o transporte de glicose é de extrema importância para o metabolismo celular. Como já se sabe, a glicose é uma fonte de energia predominante para o nosso corpo e cérebro, e sua entrada na célula ocorre por meio de transportadores (GLUTs)⁽¹⁷⁾. Com os avanços de estudos em pesquisas na biologia molecular, novas moléculas são desvendadas. Antes eram considerados apenas cinco tipos de (GLUTs)⁽¹⁹⁾. Hoje são descritos pela literatura uma família de cerca de 14 subtipos de (GLUTs)⁽²⁰⁾.

O transportador de glicose GLUT-1, se encontra na barreira hemato-encefálica e facilita a entrada de glicose no cérebro. Já o GLUT-3 facilita a captação de glicose neuronal. Os neurônios e astrócitos apresentam uma demanda mais forte de glicose quando comparado com outras células do cérebro adulto⁽¹⁷⁾. É importante entender que tanto o GLUT-1 como o GLUT-3 são responsáveis pelo transporte de glicose ao cérebro. Já o GLUT-2, está presente nas células beta pancreáticas, rins, hepatócitos e mucosa intestinal. É necessário saber que na célula intestinal depois que ocorre a absorção e reabsorção de glicose no rim, é por meio do GLUT-2 que a molécula de glicose vai entrar na circulação. Um problema causado pelo defeito GLUT-2, está relacionado a uma síndrome chamada de Faconi-Bickel, sendo os principais sinais e sintomas: raquitismo, glicosuria, acidose renal e acumulo de glicogênio hepático⁽¹⁹⁾.

O GLUT-4 é o transportador de glicose chamado de insulino-sensível pois, exerce um papel de proporcionar a captação da glicose insulino-mediada em tecido adiposo e muscular. Lembrando que, esses tecidos expressam especificamente, mas não unicamente a proteína GLUT-4. Nas células em repouso o GLUT-4 está localizado na região intracelular, e representa em adipócitos 95% do conteúdo celular total desse transportador. Então, é através do estimulo insulínico que acontece a movimentação do GLUT-4 desse compartimento, e o seu movimento em direção a membrana plasmática faz com que aumente a captação de glicose, sendo muito importante pois, favorece o controle da homeostase glicêmica em nível tecidual e plasmático, sendo então uma das causas da captação muscular do FDG¹⁸F quando o paciente em hiperglicemia⁽²⁰⁾.

A insulina age de formas diferentes nos determinados órgãos, no fígado ela vai inibir a glicogenólise e a gliconeogênese estimulando assim a síntese de glicogênio, já na musculatura esquelética a insulina, vai estimular a captação da glicose e a síntese de glicogênio, enquanto que, no tecido adiposo a insulina vai estimular a captação da glicose reduzindo a liberação de ácidos graxos e síntese de triglicerídeos. Outra importante função da insulina, ela vai estimular a entrada de aminoácido na célula, promovendo a síntese proteica⁽¹⁹⁾.

Pacientes que apresentam doenças crônicas como o diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2, ou seja, indivíduos insulinodependentes, possuem um déficit na variação da captação do FDG-18, molécula de glicose marcada com o Flúor-18. Isso ocorre devido a competição da glicose e do FDG-18 nesses pacientes e a influência da insulina no estímulo da captação muscular. Embora, seja um procedimento simples, é necessário um preparo no momento em que antecede o exame de PET-CT, pois o paciente precisa apresentar uma dieta restritiva de carboidratos e glicose, isso é necessário por que a glicose que o paciente ingere pode interferir com o FDG-18, levando a resultados falso negativo⁽³⁾.

A média dos valores de glicose no sangue, para realização do exame de PET-CT é preconizado pela literatura uma faixa entre 140 e 200 mg- dl, ou seja, um valor baixo de glicose no sangue em jejum terá uma distribuição maior e mais significativa do FDG-18 nas células hipermetabolicamente ativas. Cada hospital ou clínica apresenta uma recomendação diferente para o preparo do exame, alguns com 4-6 horas de jejum e outras com 12 horas de jejum⁽²¹⁾.