Introducción

El paradigma fundamental de la terapia radionucleídica (RT) está basado en la acumulación selectiva de una sustancia radioactiva en un tejido blanco seguida por la deposición de una dosis letal de radiación ionizante, que resulta en la disrupción de las células blanco^(1,2). La dosis letal capaz de provocar la eliminación del tejido neoplásico depende del tipo de partícula emitida durante la desintegración radiactiva. Las partículas masivas se consideran las más apropiadas para la RT porque ellas pueden depositar una alta densidad de energía dentro de un pequeño volumen de tejido, generando así un gran efecto terapéutico. La transferencia lineal de energía (LET) es la cantidad de energía que una partícula ionizante deposita en un material por unidad de distancia. La curva de Bragg grafica la pérdida de energía de la radiación ionizante durante su trayectoria a través de la materia y su máximo es llamado pico de Bragg. Una LET menor está necesariamente asociada con un pico de Bragg alto y, consecuentemente, con la deposición de una alta densidad de energía ionizante en un pequeño volumen de tejido con un fuerte aumento de la eficacia biológica relativa (RBE) para originar una disrupción en las células blanco anormales.

Las partículas emitidas en la desintegración alfa (α), no son elementales, sino que están formadas por un agregado de dos protones (p) y dos neutrones (n) correspondientes a un estado ligado del núcleo de 4He (ppnn). De ello se deduce que las partículas α deben poseer una carga neta de +2 y exhibir un LET alto cerca del pico de Bragg al final de su recorrido, resultando en un rango en tejidos de aproximadamente 40-100 μm, equivalente a unos pocos diámetros celulares. La deposición media de energía de una partícula α en los tejidos es de 80 keV/μm y este alto LET puede generar un gran número de eventos de ionización por trayecto, lo que contribuye a roturas letales e irreparables de la doble cadena del ADN (DSB).

Debido a estas notables propiedades, en los últimos años, la terapia dirigida con partículas α (TAT) se ha convertido en una de las opciones más atractivas en los estudios de RT, superando el interés por los radionucleidos emisores β- comúnmente usados. La TAT ofrece una herramienta eficiente y más precisa para erradicar tumores pequeños y micrometástasis con dimensiones por debajo de los límites de detección de los dispositivos de imágenes actuales^(3,4,5,6,7).

Entre los emisores de partículas α, el actinio-²²⁵ (²²⁵Ac) se encuentra actualmente bajo intensa investigación para TAT. Tiene un período de semidesintegración de 9.92 días y decae mediante tres emisiones α secuenciales generando una progenie de vida corta compuesta por los radionucleidos hijos ²²¹Fr (T _1/2 = 4.8 min), ²¹⁷At (T _1/2 = 32.3 ms) y ²¹³Bi (T _1/2 = 45.6 min).

Por último, el ²¹³Bi sufre desintegraciones beta– y gamma y se transforma en ²⁰⁹Bi estable. Por tanto, la cadena de desintegración predominante del ²²⁵Ac produce cuatro partículas α con una energía acumulada de 28 MeV junto con dos partículas beta– con energía máxima de 1.6 y 0.6 MeV. Además, las emisiones g están asociadas con las desintegraciones de ²²¹Fr (218 keV, 11.6% de probabilidad de emisión de fotones) y ²¹³Bi (440 keV, 26.1% de probabilidad de emisión de fotones), respectivamente⁽⁸⁾.

Las propiedades nucleares aparentemente favorables del ²²⁵Ac han despertado la esperanza de que pueda convertirse en un radionúclido exitoso para TAT y han estimulado fuertemente la búsqueda sin precedentes de radiofármacos terapéuticos de ²²⁵Ac para el tratamiento del cáncer. Sin embargo, hasta ahora han surgido desafíos clave y serios inconvenientes que han impedido que el ²²⁵Ac alcance su máximo potencial clínico. Por ejemplo, un problema crítico y aún sin resolver se origina en el requisito de que el ²²⁵Ac y su progenie se incorporen de manera estable a la estructura molecular del vector dirigido para evitar la pérdida del radionucleido, o sus hijos generados a partir de la cascada de emisiones de partículas α. La inestabilidad química in vivo de los radiofármacos basados en ²²⁵Ac puede provocar el depósito de una carga radiotóxica elevada e inespecífica en los tejidos circundantes.

El propósito de esta revisión es resumir los resultados y desafíos de la investigación actual dirigida al desarrollo de radiofármacos basados en ²²⁵Ac para TAT con especial énfasis en el análisis de los problemas fundamentales y los conceptos erróneos que generalmente afectan el diseño y la caracterización de esta nueva clase de radiofármacos terapéuticos.